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Cardiovascular Research | 王世強組發現心肌興奮收縮交感調控新原理

日期: 2020-11-06

2020年11月1日,心血管領域重要期刊Cardiovascular Research發表了王世強實驗室的新發現: b1腎上腺素受體被b2信號越界阻隔於納米微區後,依然可單純通過調控細胞膜鈣通道同步興奮收縮耦聯;該同步化在心衰病理條件下有助於增強心髒收縮力。Cardiovascular Research將該文列為首選(Editor's Choice),並同期配發了由瑞士生理學家E. Niggli撰寫的長篇述評(Editorial),詳細介紹了論證這一新原理的精妙實驗和嚴密思路,並由該發現衍生了“納米信號小體(nano-signalsome)”的新概念。

交感神經遞質通過β受體調控心血管功能。其中β1受體通過cAMP信號產生廣域調控作用,既磷酸化細胞膜鈣通道以增強鈣內流,又磷酸化肌質網RyR2鈣釋放通道以增強胞內鈣釋放,從而大幅增強心髒收縮力。王世強實驗室楊華乾博士等前期發現,β2受體信號通過磷酸化β1受體並募集磷酸二酯酶,將β1受體介導的cAMP信號阻隔在膜下納米微區。本論文的作者周鵬、楊華乾、王禮鵬等發現,雖然這一越界阻隔(offside compartmentalization)效應使β1受體隻能調節細胞膜鈣內流,不能調節肌質網鈣釋放,但依然能夠通過加快激活鈣釋放使心肌細胞興奮收縮耦聯同步化。實驗分析和數學模擬證明,這種鈣內流調控的同步化在鈣信號轉導效率高的正常心肌細胞是冗餘的,並不能增強收縮;但在心力衰竭等病理條件下,鈣信號轉導效率下降導致鈣內流冗餘度下降,興奮收縮耦聯同步化可顯著增強心肌細胞收縮力。這一原理一直因β1受體直接增強肌質網鈣釋放而被掩蓋,終於在β1受體受到越界阻隔的生理條件下被係統揭示。

心髒泵血能力不能滿足機體需要時,交感神經末梢和腎上腺髓質釋放去甲腎上腺素和腎上腺素。根據上述新發現的原理,去甲腎上腺素和腎上腺素通過β2受體的激活使β1受體信號局限於“納米信號小體”中,僅通過鈣內流調控鈣釋放同步化,並根據細胞的生理和病理狀況自適應地決定細胞收縮增強與否。因此,上述發現不僅揭示了心肌細胞興奮收縮耦聯調控的新原理,也為相關心髒疾病的診斷、治療和藥物開發提供了新依據。

Ernst Niggli教授在述評中為本文繪製的納米信號小體示意圖

原文鏈接:https://academic.oup.com/cardiovascres/article/116/13/2069/5729992


述評鏈接:https://academic.oup.com/cardiovascres/article/116/13/2033/5869523