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Science Bulletin | 陸劍課題組揭示uORF和microRNA在基因表達調控中的共同作用

日期: 2020-10-26

2020年10月21日,明升体育陸劍課題組在《Science Bulletin》上發表了題為"Combinatorial regulation of gene expression by uORFs and microRNAs in Drosophila”的論文,以果蠅為係統,解析uORF和microRNA如何通過組合使用在轉錄後和翻譯水平上調控mRNA的功能和命運。

生物體為了確保發育程序的準確性或維持細胞內環境的穩定,會利用不同類型的順式調控元件和反式作用因子在多個層麵精細調控基因表達。當前對基因表達在轉錄和轉錄後水平上的調控已經有了深入了解,而在蛋白質翻譯水平上調控的研究則相對滯後。陸劍課題組近年來結合核糖體圖譜實驗、高通量測序和演化基因組學分析,致力於解析蛋白質翻譯調控的分子機製和演化規律。

真核生物mRNA的一個重要特征是具有5’和3’非翻譯區(UTR)。位於5’ UTR的上遊開放閱讀框(uORF)通過競爭性地結合核糖體來抑製下遊蛋白編碼區(CDS)的翻譯,這一調控機製在真核生物中廣泛存在。陸劍課題組先前利用核糖體圖譜技術繪製了黑腹果蠅生命周期不同發育階段的翻譯圖譜,係統鑒定了功能性的uORF,通過演化生物學分析,首次發現uORF演化受到正選擇驅動,並率先揭示了果蠅在發育過程中通過選擇性使用uORF來動態調控蛋白質合成效率的過程(Zhang et al., 2018,PLOS Biology)。在此基礎上,受邀發表綜述文章,總結並展望uORF的功能和演化研究(Zhang et al., 2019,Trends in Biochemical Sciences)。

動物microRNA通過種子序列的互補配對,特異識別位於mRNA 3’非翻譯區中的靶位點,調控mRNA的翻譯和穩定性。陸劍課題組近年來在microRNA的功能和演化研究方麵也取得新進展。他們針對動物中microRNA成簇分布的規律和演化特征,提出了“功能共適應”模型,說明同一簇中的microRNA通常會趨同演化出相近的功能(Wang et al., 2016,Molecular Biology and Evolution),並發現micoRNA基因複製之後能為新產生的靶位點提供更為廣泛的共演化環境,從而使那些靶位點更容易產生功能並在演化過程中保留下來,造成物種間的基因表達差異(Luo et al., 2018,RNA)。

那麽,uORF和microRNA在基因表達調控中存在怎樣的關係呢?針對這一問題,陸劍課題組首先分析了uORF和microRNA靶位點在基因組中的分布規律,發現mRNA傾向於被兩者共同調控,而且這一現象在演化上是高度保守的。相對於其他mRNA,被uORF和microRNA共同調控的mRNA(u+m+ mRNA)在果蠅不同組織中具有更低的翻譯效率,其中uORF起主要抑製作用,microRNA僅起輔助作用。同時,這些u+m+ mRNA還具有較低的穩定性,除了uORF和microRNA的影響之外,u+m+ mRNA穩定性低的原因還包括這些mRNA招募多聚腺苷酸結合蛋白(PABP)的能力更弱,而且在編碼區有更高比例的稀缺密碼子(圖1)。這一工作揭示了從轉錄後和翻譯水平上調控mRNA命運和功能的不同途徑之間存在緊密關聯,為深入闡釋基因表達的規律提供了新的見解。同時,該研究還表明mRNA的翻譯和降解過程密不可分,uORF和其他調控因子如何通過影響翻譯來調控mRNA的降解還有待進一步的研究。

圖1. uORF、microRNA和其他因子共同調控mRNA的翻譯和降解的模型

陸劍研究員為該研究的通訊作者,生科院博士後張宏和王奕蓉(現為湖南大學生物學院副教授)為共同第一作者,陸劍課題組的博士生唐小鹿、孫元強、已畢業博士生竇聖乾、以及張琪同學也為該工作做出了重要貢獻。該工作得到了國家科技部、國家自然科學基金委和中國博士後基金會的資助。

原文鏈接: https://doi.org/10.1016/j.scib.2020.10.012

參考文獻:

1. Zhang H#, Dou S#, He F, Luo J, Wei L, Lu J* (2018) Genome-wide maps of ribosomal occupancy provide insights into adaptive evolution and regulatory roles of uORFs during Drosophila development. PLOS Biology. 16(7): e2003903. DOI: 10.1371/journal.pbio.2003903

2. Zhang H#, Wang Y#, Lu J* (2019) Function and Evolution of Upstream ORFs in Eukaryotes. Trends in Biochemical Sciences. 44(9): 782-794. DOI: 10.1016/j.tibs.2019.03.002

3. Wang Y, Luo J, Zhang H, Lu J* (2016) microRNAs in the Same Clusters Evolve to Coordinately Regulate Functionally Related Genes. Molecular Biology and Evolution. 33(9): 2232-47. DOI: 10.1093/molbev/msw089

4. Luo J#, Wang Y#, Yuan J#, Zhao Z, Lu J* (2018) MicroRNA duplication accelerates the recruitment of new targets during vertebrate evolution. RNA. 24(6): 787-802. DOI: 10.1261/rna.062752.117